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生物類癌癥治療藥物在上市前，需要進(jìn)行嚴(yán)格的支原體放行檢測，確保藥物生產(chǎn)過程無支原體污染。德國MB支原體qPCR檢測試劑盒、支原體檢測標(biāo)準(zhǔn)品，支原體DNA提取試劑盒，通過歐洲藥典方法學(xué)驗(yàn)證，靈敏度高、特異性強(qiáng)。
胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)預(yù)后較差，5年總生存率約為11%。與這種不良預(yù)后相關(guān)的一個關(guān)鍵特征是這些腫瘤發(fā)生的復(fù)雜腫瘤微環(huán)境(TME)。PDAC TME由致密纖維間質(zhì)(結(jié)締組織增生)和異質(zhì)細(xì)胞群(如癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元)組成。這些因素加上血管灌注不良，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)可及性降低，促進(jìn)腫瘤內(nèi)缺氧，減少免疫細(xì)胞的浸潤。許多研究表明，PDAC細(xì)胞在嚴(yán)峻的TME中通過重編程其代謝和依賴清除途徑(如自噬、巨噬作用)而茁壯成長。盡管過去十年在燃料源使用和PDAC動態(tài)代謝方面取得了進(jìn)展，但我們還沒有有效地將這些知識轉(zhuǎn)化為臨床相關(guān)的治療干預(yù)措施。
谷氨酰胺(Gln)在細(xì)胞代謝中具有多效性作用。例如，Gln的碳骨架有助于三羧酸(TCA)循環(huán)的中間體。這個過程是由谷氨酰胺酶(GLS)介導(dǎo)的，它將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸(Glu)。谷氨酰胺衍生的谷氨酸通過谷氨酸脫氫酶活性或轉(zhuǎn)氨酶活性(如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶 (GOT1)和GOT2)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸(AKG)。AKG進(jìn)一步用于生成其他TCA循環(huán)中間體、脂質(zhì)和還原等量物。谷氨酰胺的酰胺氮為幾種代謝物的生物合成提供氮，包括氨基酸、己糖和核苷酸。我們小組之前的研究表明，PDAC細(xì)胞通過GOT1和GOT2的轉(zhuǎn)氨化反應(yīng)活性優(yōu)先代謝Gln，以維持煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸庫，支持腫瘤生長和氧化還原平衡。
為了針對這種代謝依賴性，我們之前在胰腺癌模型中測試了GLS的抑制作用。雖然GLS抑制能在體外短暫地降低細(xì)胞增殖，但對多種體內(nèi)PDAC模型無效。阻力是由全球代謝重新布線驅(qū)動的，導(dǎo)致燃料來源使用和下游代謝通量的變化。我們假設(shè)，更廣泛地抑制谷氨酰胺代謝可能會提高療效，并防止導(dǎo)致耐藥性的快速代謝重新布線。使用Gln類似物，如6-重氮-5-氧-l-去甲亮氨酸(DON)，它與Gln代謝酶共價且不可逆地結(jié)合，將廣泛抑制Gln代謝，而GLS抑制僅阻斷Gln衍生的Glu的使用。DON特異性地抑制Gln被用于生成己糖胺(通過谷氨酰胺-果糖-6-磷酸轉(zhuǎn)氨酶)、嘌呤(氨基磷酸基基轉(zhuǎn)移酶或甲酰基甘酰胺核糖核苷酸氨基轉(zhuǎn)移酶)、嘧啶和glu。DON在癌癥患者中進(jìn)行了測試;然而，這些研究都失敗了，因?yàn)檫@種藥物的藥理特性差，而且對胃腸道有毒性。為了克服這些限制，最近的研究導(dǎo)致了sirpiglenastat (DRP-104)的產(chǎn)生，這是一種DON的前藥物版本，可以繞過DON的毒性，同時保留DON的共價和不可逆特性16,17,18,19。早期臨床試驗(yàn)正在檢查DRP-104作為單一藥物或與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療頭頸部非小細(xì)胞肺癌和鱗狀細(xì)胞癌的療效。
在近日的一項(xiàng)研究中，科研人員證明了DON和DRP-104都通過全局損害Gln代謝導(dǎo)致PDAC代謝危機(jī)，導(dǎo)致增殖顯著減少。
相關(guān)研究發(fā)表在《Nature》子刊上，文章標(biāo)題為：“Targeting pancreatic cancer metabolic dependencies through glutamine antagonism"。
此外，科研人員觀察到，在幾種體內(nèi)PDAC模型中，使用DRP-104作為單藥治療，腫瘤生長明顯減少。對drp -104治療的腫瘤的分析顯示細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號的增加。在機(jī)制上，我們發(fā)現(xiàn)ERK信號作為一種代償機(jī)制，通過上調(diào)幾種受體酪氨酸激酶(RTK)受體，如Axl和ErbB家族成員，而增加。在同基因PDAC模型中，DRP-104和一種MAP激酶(MAPK)/ERK激酶1和2抑制劑聯(lián)合治療可提高生存率。這些臨床前結(jié)果表明，廣泛靶向Gln代謝可能為PDAC提供另一種治療途徑。
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