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血小板生成素(THPO或TPO)是維持造血干細胞(HSC)所必需的一類細胞因子，是巨核細胞分化和血小板產生的主要驅動因素。TPO和TPO受體(tpoor或MPL)的失調導致疾病狀態，功能喪失(LOF)突變導致血小板減少和骨髓(BM)衰竭，功能獲得(GOF)突變導致骨髓增生性腫瘤(mpn)的發展。此外，常見的mpn驅動突變，發生在JAK2和鈣網蛋白中，分別通過與受體細胞內和細胞外結構域(ECDs)的相互作用導致MPL過度激活。
臨床上，TPO激動劑，包括小分子eltrombopag和romiplostim，已成為慢性免疫性血小板減少癥(ITP)和嚴重再生障礙性貧血的關鍵治療方法。然而，誘導血小板生成是以增加HSC增殖和BM纖維化風險為代價的，強調了解耦這兩種功能的迫切需要。此外，TPO是體外功能造血干細胞擴增所必需的三種關鍵細胞因子之一，并且今天仍在大多數新的臨床方案中使用，旨在增加造血干細胞擴增以改善一系列惡性和非惡性造血疾病。然而，TPO誘導的HSC增殖仍然存在問題，TPO劑量是最佳HSC輸出的關鍵，而過度的HSC擴增導致多系再生能力的喪失因此，平衡TPO-MPL信號是HSC維持和擴展的關鍵因素。
基本的激活機制，tpo驅動的MPL單體鏈的同二聚化，直到近日才用單分子技術詳細描述。此外，受體、鈣網蛋白和JAK2中的GOF突變都通過共享的同二聚化機制激活MPL，但具有不同的作用模式，激活不同的下游信號通路，進而驅動不同的生理結果，突出了該通路的可塑性我們之前已經利用這種激活的多樣性，通過使用與MPL結合并差異激活的糖尿病體來操縱功能結果，開辟了開發偏倚MPL激動劑來解耦MPL的功能多效性的可能性。
盡管TPO-MPL-JAK2軸仍然是治療干預的一個有吸引力的靶點，但結構導向的微調受體激活藥物的開發，如在其他細胞因子受體和G蛋白偶聯受體中所見，由于缺乏激活TPO-2×MPL復合體的詳細結構信息而受到阻礙。
近期發表在《Cell》上的，一篇標題為：“Structure of the thrombopoietin-MPL receptor complex is a blueprint for biasing hematopoiesis"的文章，闡述了3.4 ?與兩個MPL ECDs結合的TPO的冷凍電鏡(cryo-EM)結構，其中細胞因子-細胞因子受體相互作用清晰可見。這為通過降低低親和力相互作用位點來設計基于tpo的激動劑提供了藍圖。有趣的是，科研人員發現了幾種偏倚激動劑，它們以可調節的方式刺激細胞內信號通路，并通過解偶聯tpo刺激的HSC擴增和血小板產生來改變細胞結果。
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