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腫瘤蛋白53 (TP53)是人類癌癥中最常見的突變基因，通常發生在一個等位基因發生點突變而另一個野生型(WT)等位基因丟失的多命中過程。TP53突變還與拷貝數改變(copy number changes, CNA)和結構變異密切相關，反映了p53在維持基因組完整性中的作用。在髓系惡性腫瘤中，TP53突變的存在定義了一種臨床實體，與復雜的CNA、對常規治療缺乏反應和令人沮喪的結果相關。了解TP53突變驅動克隆進化和疾病進展的機制是開發診斷、分層、治療和潛在預防這種疾病的合理策略的關鍵一步。
骨髓增生性腫瘤(MPN)在造血干細胞(HSC)中通過獲得JAK/STAT信號通路基因(JAK2、CALR或MPL)的突變而產生，導致骨髓譜系的異常增殖。繼發性急性髓系白血病(sAML)發生在10-20%的MPN中，其特征是細胞減少、髓系細胞增多、造血干細胞/祖細胞(HSPCs)獲得異常白血病干細胞(LSC)特性，中位生存期不到1年。在大約20-35%的mpn后sAML (統稱TP53- saml)中檢測到TP53突變，通常與剩余WT等位基因的丟失和多個CNAs有關。此外，Trp53缺失與JAK2 V617F突變聯合導致小鼠高滲透髓系白血病。
盡管已經確定TP53突變在MPN轉化中的作用，但在16%的慢性期MPN (CP-MPN)中也存在TP53突變亞克隆，并且在大多數情況下，這并不預示著TP53- saml的發展。
然而，對于獲得TP53突變后克隆進化的其他遺傳和非遺傳決定因素知之甚少。要解決這個問題，需要揭示腫瘤內的多層異質性，包括可靠地鑒定TP53突變、WT等位基因的缺失和CNA的存在。
發表在《Nature》上，標題為：“Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution"的文章，將這種突變景觀與細胞表型和轉錄特征結合起來，將解決TP53-sAML中LSC的異常造血分化和分子特性。這就需要單細胞方法，將HSPCs的分子和表型分析與等位基因分辨率突變檢測相結合，近期TARGET-seq技術實現了這種方法。
演技潤園對骨髓增殖性腫瘤轉化為tp53突變的繼發性急性髓系白血病(sAML)患者的造血干細胞/祖細胞(HSPCs)進行了等位基因分辨率單細胞多組學分析。
所有患者在轉化時均顯示顯性TP53“多打"HSPC克隆，在獨立隊列中，無論是TP53突變型還是野生型(WT) AML，白血病干細胞轉錄特征都能強烈預測不良結局。通過對序列樣本、先前的TP53雜合克隆和體內擾動的分析，科研人員發現慢性炎癥在抑制TP53 WT HSPCs的同時，增強了TP53突變細胞的適應度優勢，促進了遺傳進化。
該項發現將促進tp53突變白血病的風險分層、早期檢測和治療策略的發展，并與其他癌癥類型廣泛相關。
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