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細(xì)胞的能量代謝，是細(xì)胞生物學(xué)的一大研究熱點(diǎn)。細(xì)胞學(xué)研究，需要對實(shí)驗(yàn)環(huán)境的無菌環(huán)境進(jìn)行監(jiān)控，定期清潔。德國Minerva Biolabs公司生產(chǎn)的支原體去除噴霧，高效清除實(shí)驗(yàn)環(huán)境中的各類微生物污染。
Hippo通路是發(fā)育、再生、組織穩(wěn)態(tài)和器官大小的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其失調(diào)與人類疾病，特別是癌癥有關(guān)。這一途徑受到多種信號事件的調(diào)控，如生長因子、能量穩(wěn)態(tài)和機(jī)械信號;然而，Hippo通路究竟是如何將這些上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件影響細(xì)胞增殖和存活的，在很大程度上仍然是未知的。
哺乳動物Hippo通路由核心激酶級聯(lián)組成，包括兩個絲氨酸/蘇氨酸激酶MST1/2和LATS1/2，以及它們的接體蛋白SAV1和MOB1;下游效應(yīng)蛋白YAP和TAZ;和核轉(zhuǎn)錄因子TEAD1-4。在Hippo激活后，MST1/2磷酸化并激活LATS1/2, LATS1/2反過來磷酸化YAP/TAZ，導(dǎo)致其細(xì)胞質(zhì)保留和降解。作為轉(zhuǎn)錄共激活因子，未磷酸化的YAP/TAZ被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，在那里它們與TEAD1-4結(jié)合，促進(jìn)參與許多生長相關(guān)事件的基因的轉(zhuǎn)錄。近期的對果蠅和哺乳動物的研究表明，map4k家族激酶(MAP4Ks)和紋狀蛋白相互作用磷酸酶和激酶(STRIPAK)復(fù)合物是Hippo通路的附加成分。MAP4Ks與MST1/2平行作用，磷酸化并激活LATS1/2，而蛋白磷酸酶2A (PP2A)家族成員STRIPAK分別通過其組分SLMAP和STRN4、結(jié)合并抑制MST1/2和MAP4Ks。
在與Hippo相關(guān)的信號環(huán)境中，演技潤園對葡萄糖依賴的能量穩(wěn)態(tài)和Hippo通路之間的功能相互作用產(chǎn)生了興趣。
在富含葡萄糖的條件下，YAP易位到細(xì)胞核中，驅(qū)動參與葡萄糖代謝的基因的轉(zhuǎn)錄;在葡萄糖饑餓或能量應(yīng)激條件下，激活的Hippo通路誘導(dǎo)YAP在S127位點(diǎn)磷酸化，抑制其核定位，而能量應(yīng)激反應(yīng)的主激酶AMPK 17使YAP在S94位點(diǎn)磷酸化，破壞其與TEAD1-4值得注意的是，無論YAP細(xì)胞定位如何，AMPK介導(dǎo)的YAP磷酸化直接靶向YAP- tead復(fù)合物的形成，抑制YAP的下游輸出。使得希波誘導(dǎo)的YAP細(xì)胞質(zhì)保留變得可有可無。這一謎題表明Hippo通路可能在能量應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮不依賴于yap的作用。
今日的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)Hippo通路在能量應(yīng)激反應(yīng)中促進(jìn)自噬和細(xì)胞存活的作用不依賴于yap。
相關(guān)研究發(fā)表在《Cell》上，文章標(biāo)題為：“The Hippo pathway noncanonically drives autophagy and cell survival in response to energy stress"。
研究發(fā)現(xiàn)，MAP4K2是體外和體內(nèi)自噬所必需的，并特異性地保護(hù)細(xì)胞免受能量應(yīng)激。從機(jī)制上講，葡萄糖饑餓破壞了MAP4K2與STRIPAK復(fù)合物STRN4的關(guān)聯(lián)，從而激活MAP4K2, MAP4K2反過來在S87位點(diǎn)磷酸化自噬蛋白LC3A，從而在自噬流中驅(qū)動自噬體-溶酶體融合。此外，MAP4K2在頭頸癌(HNC)中高表達(dá)，靶向MAP4K2介導(dǎo)的自噬可以抑制頭頸腫瘤的生長。總的來說，該項(xiàng)研究不僅揭示了Hippo通路在能量應(yīng)激反應(yīng)中的非規(guī)范作用，而且還為生長控制、應(yīng)激反應(yīng)和癌癥中的關(guān)鍵信號通路提供了見解。
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