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配體刺激的G蛋白偶聯受體(GPCRs)激活異三聚體G蛋白啟動信號，從而調節各種關鍵的生理過程。已知可激活細胞外信號調節激酶(ERK)——細胞增殖和存活的主要調節因子。然而，GPCR介導的ERK激活的確切機制還沒有被清楚地理解。
ERK是細胞增殖和存活的主調控因子，是GPCR信號的最重要下游成分之一。然而，GPCRs激活ERK信號的分子機制仍然知之甚少。添加缺失的空間信息，對于更好地理解GPCR介導的ERK信號的機制至關重要，因為ERK和GPCR信號都是空間分隔的。特別是，新出現的證據表明，GPCRs信號不僅來自質膜，還來自網格蛋白和β-抑制素介導的胞吞作用后的早期核內體，因此能夠對下游信號傳遞進行時空控制。然而，GPCR介導的ERK信號是如何在空間上被調節的，以及這兩個時空分離的GPCRs池是如何與ERK機制耦合的，目前還不清楚。
近日，發表在《Nature》上，標題為：“Non-canonical β-adrenergic activation of ERK at endosomes"的文章，揭示核內體中ERK的非典型調控是由定位的β-腎上腺素能受體和G蛋白Gαs引起的。
配體刺激的受體內吞作用后，核內體定位的活性Gαs在功能上招募ERK信號元件如RAF和MEK，刺激核內體和核ERK活性，從而控制基因表達和細胞增殖。
g蛋白偶聯受體(GPCRs)是最大的信號受體家族，也是重要的藥物靶點。
利用亞細胞靶向ERK活性生物傳感器，研究人員發現β2AR信號在核內體上誘導ERK活性，但在質膜上不誘導。這種ERK活性依賴于活躍的核內體定位的Gαs，需要配體刺激的β2AR內吞作用。研究人員進一步確定了一個由Gαs、RAF和絲裂原激活蛋白激酶組成的內體細胞定位非典型信號軸，導致內體細胞ERK活性傳播到細胞核。選擇性抑制內體β2AR和Gαs信號通路可使核ERK活性、MYC基因表達和細胞增殖減弱。這些結果揭示了通過GPCR信號通路進行ERK空間調控的非典型機制，并確定了一個功能重要的內體信號軸。
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