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生物學(xué)研究離不開胎牛血清，Ausbian進(jìn)口胎牛血清，為細(xì)胞實驗保駕護(hù)航。
壽命上的性別差異幾乎和性別本身一樣普遍。在人類中，女性的壽命較長，但與男性相比，女性在與年齡有關(guān)的疾病方面承擔(dān)了更大的負(fù)擔(dān)。在整個生命過程中影響內(nèi)穩(wěn)態(tài)的人類生理的許多方面顯示出深刻的性別差異，包括新陳代謝、對壓力的反應(yīng)、免疫反應(yīng)和自身炎癥，以及循環(huán)性類固醇激素(絕經(jīng)期和男性更年期)的下降速度。這些生理上的差異導(dǎo)致了患與年齡相關(guān)疾病的不同風(fēng)險，包括心臟病、癌癥和神經(jīng)退行性變。性別差異也可以決定對藥物治療的反應(yīng)。可能是通過調(diào)節(jié)生理和代謝的急性反應(yīng)，也可能是通過影響組織病理的類型和進(jìn)展的慢性反應(yīng)。了解性別如何影響年齡相關(guān)疾病的發(fā)展及其對治療的反應(yīng)將是推進(jìn)老年保護(hù)療法發(fā)展的關(guān)鍵。
在各個分類中，女性比男性長壽的現(xiàn)象普遍存在。壽命性別差異的進(jìn)化驅(qū)動因素包括交配系統(tǒng)、生理和行為的二態(tài)性以及由此導(dǎo)致的外在死亡率的差異、異配性的性別決定和線粒體選擇。實驗室模型系統(tǒng)的研究有助于揭示導(dǎo)致壽命性別二態(tài)性的機(jī)制。壽命是一種可塑的特征，遺傳、環(huán)境和藥物干預(yù)可以改善衰老的影響。這些干預(yù)措施通常針對高度保守的營養(yǎng)感應(yīng)信號通路，其效果通常是性別特異性的。飲食限制在延長雌性黑腹果蠅壽命方面比雄性更明顯，至少部分原因是針對腸道生理機(jī)能的二態(tài)下降，這在雌性中更為明顯。飲食限制會影響胰島素/Igf (IIS)/mTOR等營養(yǎng)感應(yīng)通路，而直接針對這些通路提供了比慢性飲食方案更有效的抗衰老治療途徑。
mTOR是一個高度保守的信號樞紐，集成了多種信號來調(diào)節(jié)關(guān)鍵的細(xì)胞功能，包括細(xì)胞生長、分裂、凋亡和自噬。mTOR復(fù)合體1 (mTORC1)由營養(yǎng)物質(zhì)和生長因子激活，如表皮生長因子和IIS配體，通過磷酸肌醇3-激酶和Akt，因此它對生物體和細(xì)胞內(nèi)的能量狀態(tài)都有反應(yīng)。mTORC1底物核糖體蛋白S6激酶β -1 (S6K1)基因突變導(dǎo)致的mTORC1活性的基因衰減會增加雌性小鼠的壽命，但不會增加雄性小鼠的壽命。雷帕霉素對mTORC1的藥理抑制是目前能延長所有主要模型生物壽命的藥理干預(yù)手段。基因異質(zhì)性小鼠的治療誘導(dǎo)壽命延長，雌性比雄性在更大程度上延長。有趣的是，隨后的一項研究證實了性別對癌癥發(fā)病率和27型的影響。這些二態(tài)反應(yīng)的生理基礎(chǔ)還沒有被很好地理解。
長期服用雷帕霉素能大大延長雌性黑腹果蠅的壽命，并能減少雌性黑腹果蠅與年齡相關(guān)的腸道病變。然而，雷帕霉素對雄性果蠅衰老病理的影響尚不清楚。
近日，發(fā)表在《Nature Aging》上，一篇標(biāo)題為：“Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health, lifespan and responses to rapamycin"的文章，表明雷帕霉素治療只能延長雌性果蠅的壽命。
雷帕霉素通過上調(diào)腸細(xì)胞的自噬作用，減弱了女性的腸道老化。在腸道細(xì)胞的基線代謝調(diào)節(jié)中存在很強(qiáng)的二型性，其中雄性腸細(xì)胞似乎代表了細(xì)胞大小的固有最小限度和自噬的上限，這兩者都不會被雷帕霉素治療進(jìn)一步推動。通過操縱組織性別的遺傳決定，研究人員發(fā)現(xiàn)腸細(xì)胞的性別特征決定了對mTOR衰減的生理反應(yīng)，包括通過組蛋白- bchs axis激活的自噬來維持腸道健康和功能的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和壽命。此外，在小鼠組織(包括空腸和結(jié)腸)的基礎(chǔ)自噬和雷帕霉素反應(yīng)中證明了性別的二態(tài)性。這些數(shù)據(jù)顯示了細(xì)胞性別識別在確定基線代謝、組織衰老的相應(yīng)率和抗衰老干預(yù)反應(yīng)方面的重要性。
總結(jié)：
mTOR的藥物衰減是延緩年齡相關(guān)疾病的一種有前途的途徑。研究人員發(fā)現(xiàn)用mTOR抑制劑雷帕霉素治療果蠅可以延長雌性果蠅的壽命，但對雄性果蠅沒有影響。女性特異性，年齡相關(guān)的腸道病理明顯減緩雷帕霉素治療，介導(dǎo)自噬增加。通過H3/H4組蛋白- bchs軸，治療增加了女性的腸細(xì)胞自噬，而男性顯示出較高的腸細(xì)胞自噬基礎(chǔ)水平，而雷帕霉素處理并沒有增加。腸細(xì)胞性別特征，由轉(zhuǎn)化體雌性表達(dá)決定，決定了性二態(tài)細(xì)胞大小，H3/H4-Bchs表達(dá)，自噬基礎(chǔ)率，生殖力，腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和壽命延長對雷帕霉素的反應(yīng)。小鼠自噬的二態(tài)性是保守的，小腸、棕色脂肪組織和肌肉在自噬和對雷帕霉素反應(yīng)方面表現(xiàn)出性別差異。這項研究強(qiáng)調(diào)了組織性別是mTOR調(diào)節(jié)代謝過程的決定因素，以及mTOR靶向抗衰老藥物治療的療效。
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